Đỗ Như Hối từ nhỏ thông minh, giỏi đàm văn sử, là nho nhã thư sinh điển hình. Những năm Đại Nghiệp nhà Tùy lập nghiệp làm Ung Châu tòng sự, Lại Bộ Thị Lang Cao Hiếu Cơ rất coi trọng ông, tán dương ông có tài ứng biến, là nhân tài trụ cột. Lúc Tùy Dương đế tiến về Giang Đô du ngoạn, thay mặt sứ giả của vua đàm phán công việc lưu thủ. Lúc Tần Vương Lý Thế Dân bình định kinh thành, ông là binh tào tham quân phủ Tần Vương. Ngay lúc đó Thái tử Lý Kiến Thành đối với Đỗ Như Hối vô cùng e ngại, hắn nói Tề vương Lý Nguyên Cát: "Người đáng sợ trong phủ Tần Vương, chỉ có Đỗ Như Hối cùng Phòng Huyền Linh mà thôi." Bị điều ra khỏi phủ Tần Vương. Được Phòng Huyền Linh vận động, Lý Thế Dân lại đem ông triệu hồi mạc phủ. Sau đó đi theo Lý Thế Dân đánh Đông dẹp Bắc, tham mưu quân quốc đại sự, đã bình định Tiết Nhân Quả, Lưu Vũ Chu, Vương Thế Sung, Đậu Kiến Đức các đường chư hầu. Tích lũy công huân được phong Đông đạo đại sự đài ti huân lang trung, phong Kiến Bình huyện nam, thực ấp ba trăm hộ. Không lâu kiêm nhiệm văn học quán học sĩ. 

Lý Thế Dân mở Thiên Sách phủ, Đỗ Như Hối đảm nhiệm Tòng Sự Trung Lang,được vẽ chân dung kỷ niệm 18 học sĩ Thiên Sách phủ, lấy Đỗ Như Hối cầm đầu, trên bức họa ghi lời khen là: "Kiến Bình văn nhã, hưu hữu liệt quang. Hoài trung lý nghĩa, thân lập danh dương."

Ngày 4 tháng 6 năm thứ 9 Võ Đức, sau sự biến Huyền Vũ môn, Lý Thế Dân được lập làm Hoàng thái tử, Đỗ Như Hối đảm nhiệm Thái tử hữu thứ tử (Đường Thư ghi là tả thứ tử, bia mộ Đỗ Như Hối ghi là hữu thứ tử), không lâu chuyển nhiệm Binh bộ Thượng thư, tiến phong Thái quốc công, ban thưởng thực phong một ngàn ba trăm hộ.

Năm thứ 2 Trinh Quán, Đỗ Như Hối giữ chức cũ thay quyền thị trung, kiêm Lại bộ thượng thư, tổng giám đông cung binh mã.

Năm thứ 3 Trinh Quán, Đỗ Như Hối thay Trưởng Tôn Vô Kỵ làm Thượng thư hữu phó xạ, cùng tả phó xạ Phòng Huyền Linh cùng chưởng triều chính, chế định Đường triều quy mô các bộ ngành cùng điển chương, được mọi người khen là lương tướng, sử xưng tụng "Phòng mưu Đỗ đoạn". Mùa đông cùng năm Đỗ Như Hối do bệnh từ chức, Đường Thái Tông đối với bệnh tình của ông cực kì chú ý, liên tiếp phái người thăm hỏi, tìm kiếm danh y và dược vật chữa bệnh, đến tháng 5 năm thứ 4 Trinh Quán cuối cùng bởi vì bệnh nặng mà qua đời, gần 46 tuổi. Đường Thái Tông đối với cái chết của ông cực kì đau lòng, truy tặng ông là Tư Không, tỷ phong Lai quốc công, thụy Viết Thành.